神经元是神经系统的基本结构和机能单位。大脑由上百亿个神经元组成，堪称人类最复杂的器官。大脑皮质（即大脑表层）主要由两类神经细胞构成，一类是兴奋性神经细胞，一类是抑制性神经细胞。大脑内的兴奋性神经递质主要是谷氨酸，而抑制性神经递质主要是γ-氨基丁酸。兴奋性和抑制性的动态平衡（E/I balance）是大脑正常功能和可塑性形成和维持的重要基础，如果这个平衡被打破则会诱发癫痫、帕金森、抑郁症等多种神经疾病。因此，兴奋性突触和抑制性突触的相互调控过程至关重要。

目前研究发现，谷氨酸能突触功能相关的基因突变与神经精神疾病有关，具有这些基因缺陷的动物模型也表现出抑制性反应的降低。那么：大脑发育过程中，兴奋性突触功能缺失会不会影响兴奋性神经元和抑制性神经元的突触输入？兴奋性突触功能的缺失是如何导致抑制性突触功能的缺失？近日，杭州师范大学生命科学研究院沈万华组和斯克里普斯研究所克莱恩组共同在Nature communications上在线发表了题为Excitatory synaptic dysfunction cell-autonomouslydecreases inhibitory inputs and disrupts structural and functional plasticity的文章，文章以非洲爪蟾为模式动物，研究了谷氨酸能兴奋性突触传递对发育中兴奋性和抑制性突触、神经环路和行为水平的作用，发现了兴奋性突触功能障碍导致细胞自主抑制性突触功能下降，进而损害神经元和神经回路的功能特性，降低视觉诱导的行为变化。

AMPA受体（AMPARs）作为离子型谷氨酸受体的一种，主要介导正常的快速兴奋性突触传递，AMPARs由四中不同的亚单位（1~4）组成的四聚体或五聚体复合物，GluR1和GluR2是主要的AMPAR亚单位，GluR1和GluR2 C端区域内的调控位点是突触转运AMPARs所必需的。沈万华和克莱恩组设计了干扰单个神经元兴奋性突触传递的分子工具，即分别过表达胞内调控位点的GluA1CTP 和 GluA2CTP（GluACTPs），从而研究非洲爪蟾蝌蚪顶盖中单个神经元的兴奋性突触传递受损对抑制性突触输入的动态平衡调控，以及对体内兴奋性和抑制性神经元结构和功能可塑性的不同影响。

文章首先采用离体和在体电生理膜片钳技术，发现GluACTPs的表达降低了视顶盖大脑神经元的兴奋性输入，而且细胞自主性（Cell autonomously）的降低了抑制性输入，并使细胞的兴奋抑制平衡保持在一个动态范围内；在体延时成像结果也表明：兴奋性输入的减少对兴奋性和抑制性神经元树突分支的形成和视觉经验依赖的可塑性有着不同的影响。

在随后的研究中也发现，GluACTPs引起的兴奋性和抑制性突触传递降低，影响了神经元感受野的时空特性，损害了视觉信息处理过程，也抑制了蝌蚪的行为可塑性形成。研究结果表明，仅仅保持兴奋抑制平衡对神经环路功能的维持是不够的，还存在其它机制协同调控大脑的正常生理功能。 

兴奋性突触输入功能下降对细胞自主抑制的下调可能对了解某些神经疾病的病因有重要意义，兴奋抑制平衡被认为是神经环路稳定性和大脑正常功能的关键。破坏E/I与多种神经系统疾病有关，包括癫痫、精神分裂症和孤独症谱系障碍。对大脑调控E/I平衡的具体机制的研究，为通过治疗手段恢复大脑平衡奠定了基础。

本文共同第一作者为何海燕和沈万华，共同通讯作者为沈万华和克莱恩，文章的资助包括NIH，国家自然科学基金和浙江省自然科学基金。

文章来源：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05125-4;  https://rdcu.be/3qSn 

Excitatory synaptic dysfunction cell-autonomously decreases inhibitory inputs and disrupts structural and functional plasticity (2018), Hai-yan He, Wanhua Shen, Lijun Zheng, Xia Guo & Hollis T. Cline. Nature Communications, 9: 2893, DOI: 10.1038/s41467-018-05125-4. [Full PDF]