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张遵义实验室在Journal of Dental Research在线发表研究论文, 揭示了Gpr177介导的Wnt 信号通路在小鼠腭板发生过程中的调控机制

来源 : 生研院     作者 : 朱晓静     时间 : 2016-03-09

20157月,张遵义实验室在Journal of Dental Research在线发表研究论文,题为“Gpr177-mediated Wnt Signaling Is Required for Secondary Palate Development”的研究论文,揭示了Gpr177介导的Wnt 信号通路在小鼠腭板发生过程中的调控机制。

Gpr177在腭板发育中的原位表达图

Gpr177在腭板发育中的原位表达图

唇腭裂是常见的新生儿头面部缺陷,全世界每700个新生儿中就有1例唇腭裂患儿,而亚洲人和美洲印第安人的发病率更是高达1/500。要解决腭裂问题,其前提就是深入了解头面部器官特别是上腭发育的遗传分子机制,因此上腭的发育控制一直以来就是遗传学和发育生物学的热点问题,具有重大的科学意义和医学价值。人上腭发育过程和小鼠相似,都由上皮组织和相邻间充质的相互作用所调节。小鼠的初生腭(primary palate)在胚胎期第十天(E10.5)由额鼻突融合形成,之后第二腭由头部两侧的上颌腭板逐步生成,其过程如下:在小鼠胚胎发育的E11.5天,小鼠上颌突(maxillar processes)向口腔内侧生长并逐渐形成左右上腭原基,上腭原基沿着舌侧向下垂直生长形成明显的上腭板,之后下颌骨增长舌头下移,两侧的上腭板发生向上的转动形成水平状,开始向对方生长,并在中央接触,其接触处的表皮细胞形成单层的上腭中缝,之后在E15.5天上腭中缝消失,最终融合形成上腭,使鼻腔和口腔分开。研究显示,Wnt信号通路上的蛋白敲除也会导致头面部发育异常以及唇裂、腭裂的发生。然而,有关Wnt信号的研究基本都集中在Wnt信号接受细胞中的Wnt信号通路蛋白,而对于Wnt分子产生细胞中Wnt信号调节蛋白的研究却很少。

在本文中,张遵义实验室成员使用一个位于Wnt分子产生细胞中的Wnt分泌调控蛋白Gpr177的条件性敲除小鼠模型,综合利用遗传学和细胞分子生物学手段以及现代成像技术,对Gpr177缺失小鼠的胚胎上腭发生过程进行了实验分析,探讨Gpr177在上腭发生过程中的作用。通过本项目的研究,发现Gpr177的小鼠上腭发生过程中是必须的,Gpr177的敲除会导致经典和非经典信号通路的抑制,并且伴随着腭板细胞增殖减少和死亡增多;并且使用Wnt5a 进行体外腭板培养会部分挽救非经典信号通路的降低,提示Gpr177很可能是通过Wnt5a来调控腭板发育的。总之,本文解析了Gpr177调控腭板发育的分子控制机制,为新生儿腭裂的分子机理提供新的遗传学证据。

张遵义实验室硕士生刘玉东完成该研究的大部分实验工作,包括免疫组化,细胞增殖细胞死亡检测等,是本文的第一作者;其他参与的作者包括实验室成员王敏、赵婉欣、袁学燕、羊雪琴、李艳以及邱猛生教授。张遵义教授为本文的通讯作者;实验室副研究员朱晓静博士为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会和浙江省自然科学基金委员会的经费资助。

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